Инсулин короткого действия, ультракороткого, длительного (виды)

Первая инъекция инсулина была сделана в 1922 году. Это был инсулин короткого действия. Это событие положило начало эре развития инсулинов, которые должны были стать основным препаратом для лечения сахарного диабета.

С тех появилось множество видов инсулинов, которые различаются по некоторым признакам. Основными моментами различия инсулинов являются их происхождение, а также принцип и продолжительность действия.

Особенности современных инсулинов

В применении человеческого инсулина существуют некоторые ограничения, например, медленное начало воздействия (диабетик должен делать укол за 30-40 минут до приема пищи) и слишком продолжительное время работы (вплоть до 12 часов), что может становиться предпосылкой запоздалой гипогликемии.

Еще в конце прошлого века возникла необходимость разработать аналоги инсулина, которые будут лишены названных недостатков. Инсулины короткого воздействия стали производиться с максимальным сокращением периода полувыведения.

Это приблизило их к свойствам нативного инсулина, который может быть инактивирован уже спустя 4-5 минут после поступления в кровоток.

Беспиковые варианты инсулина могут равномерно и плавно всасываться из подкожно-жировой клетчатки и не провоцировать ночную гипогликемию.

В последние годы произошел существенный рывок в фармакологии, ведь отмечено:

переход от кислых растворов к нейтральным;
получение человеческого инсулина при помощи технологии рекомбинантной ДНК;
создание качественных заменителей инсулина с новыми фармакологическими свойствами.

Аналоги инсулина изменяют время действия человеческого гормона для обеспечения индивидуального физиологического подхода к терапии и максимального удобства для диабетика.

Препараты дают возможность достичь оптимального баланса между рисками перепада уровня сахара крови и достижением целевого показателя гликемии.

Современные аналоги инсулина по времени своего действия принято делить на:

ультракороткие (Хумалог, Апидра, Новорапид Пенфилл);
пролонгированные (Лантус, Левемир Пенфилл).

Кроме этого, существуют комбинированные препараты заменителей, которые являют собой смесь ультракороткого и пролонгированного гормона в определенном соотношении: Пенфилл, Хумалог микс 25.

на нашем сайте:

Аналоги инсулина

И.И.Дедов, М.В.Шестакова, С.В.Моисеев

ГУ Эндокринологический научный центр РАМН, ММА им. И.М.Сеченова

СО ВРЕМЕНИ ОТКРЫТИЯ инсулина прошло уже более 80 лет. Первые коммерческие препараты гормона были далеки от идеала, однако быстрое совершенствование технологии привело к появлению высокоочищенных инсулинов животного происхождения, инсулинов длительного действия и наконец рекомбинантного человеческого инсулина. Важным событием для диабетологии стало завершение исследований DCCT и UKPDS, которые продемонстрировали возможность профилактики развития и прогрессирования диабетических осложнений при жестком контроле гликемии. Одновременно стали очевидными недостатки стандартных препаратов инсулина, которые не обеспечивали необходимую гибкость терапии и нередко вызывали гипогликемию при попытке нормализации уровня НbА1с Сегодня современные генно-инженерные технологии позволяют вносить изменения в структуру молекул рекомбинантных белков и получать модифицированные инсулины (аналоги), обладающие заданными фармакокинетическими и/или фармакодинамическими свойствами. Некоторые из них (лизпро, аспарт и гларгин) уже зарегистрированы и применяются в клинической практике [1-3]. Стандартная схема интенсифицированной базально-болюсной инсулинотерапии предполагает применение препаратов короткого и длительного действия. Альтернативой последним может быть непрерывная подкожная инфузия инсулина короткого действия с помощью насоса. Болюсный инсулин вводят перед едой с целью коррекции постпрандиальной гликемии, а то время как базальные инсулины (НПХ, ленте) имитируют постоянную секрецию эндогенного инсулина в течение суток. Для уменьшения гипергликемии, возникающей между приемами пищи, вводят дополнительные дозы инсулина. Соответственно, аналоги инсулина разделяют на две группы: короткого (ультракороткого) и длительного действия (рис. 1).

Рис. 1. Профиль действия аналогов инсулина и стандартных препаратов инсулина

Коротко действующие аналоги инсулина

Основным недостатком человеческого инсулина является замедленное начало действия. Чтобы добиться контроля постпрандиальной гипергликемии, его необходимо вводить за 40-60 минут до еды, что создает определенные неудобства для пациентов, в частности детей и людей, ведущих активный образ жизни. Действие болюсного инсулина продолжается достаточно длительно (8-10 ч) и накладывается на эффект базального инсулина, что может привести к возникновению гипогликемических реакций при несвоевременном приеме пищи или в ночное время. На результатах лечения инсулином короткого действия может отразиться вариабельность его абсорбции. Первый коротко действующий аналог — лизпро (Хумалог, «Eli Lilly») — был получен путем инверсии двух аминокислотных остатков (лизин и пролин в положениях В29 и В28 соответственно) в молекуле инсулина. По иммуногенным свойствам он не отличается от человеческого гормона. В подкожных тканях молекулы инсулина лизпро быстро диссоциируют на мономеры и поступают в кровь, благодаря чему действие препарата начинается практически сразу после инъекции (через 5-15 минут), достигает пика через 30-90 минут и продолжается 4-6 часов. При этом конформационные изменения В-цепи препятствуют образованию димеров и гексамеров в крови. Второй аналог инсулина — аспарт (НовоРапид, «Novo Nordisk») — был создан путем замены пролина в положении В28 на отрицательно заряженную аспарагиновую кислоту. Модификация молекулы инсулина нарушает образование гексамеров и обеспечивает быстрое поступление препарата в кровь. Оба аналога инсулина обладают сходными фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами. Благодаря быстрому началу действия их можно вводить непосредственно перед едой. В исследованиях с эугликемическим клемпом действие аналогов достигало пика примерно в два раза быстрее такового короткого инсулина, при этом их концентрация в плазме была в два раза выше. Следует отметить, что показатели фармако-кинетики аналогов инсулина, в частности абсорбция, характеризуются меньшей вариабельностью, что повышает предсказуемость их действия.

Сахарный диабет типа 1

В отличие от обычного инсулина, который назначают за 30-40 минут до еды, коротко действующие аналоги можно вводить непосредственно перед приемом пищи. Более того, при необходимости, например, у детей или беременных женщин, их можно применять после еды. Например, в рандомизированном исследовании были сопоставлены результаты пре- и постпрандиального введения инсулина аспарт у 76 детей и подростков [4]. Авторы не выявили ухудшения контроля гликемии или частоты гипогликемических реакций при постпранди-альных инъекциях препарата. В то же время в 6-месячном перекрестном исследовании у 31 взрослого больного сахарным диабетом типа 1 применение инсулина лизпро после еды сопровождалось ухудшением контроля гликемии по сравнению с таковым при введении препарата перед едой [5]. Таким образом, постпрандиальные инъекции коротко действующих аналогов инсулина являются приемлемыми в определенных ситуациях, однако эти препараты предпочтительно все же вводить до еды. По сравнению с немодифицированным инсулином коротко действующие аналоги вызывают более выраженное снижение постпрандиальной гликемии. P. Home и соавт. [6] в перекрестном исследовании сопоставили результаты применения инсулина аспарт и инсулина короткого действия у 90 больных сахарным диабетом типа 1. При использовании аналога инсулина выявили уменьшение вариабельности гликемии в течении суток на 22% (р<0,01), а также улучшение контроля гликемии после обеда и ужина (р<0,05) и снижение частоты тяжелых гипогликемических реакций (р<0,002). Сходные данные были получены при изучении инсулина лизпро [7]. Необходимо учитывать, что постпрандиальная гипергликемия является фактором риска сердечнососудистых осложнений сахарного диабета, в частности вызывает ряд атерогенных нарушений, таких как окислительный стресс, активация NF-кВ рецепторов и ухудшение высвобождения N0 из эндотелия [8]. Соответственно, адекватный контроль ее может привести к уменьшению частоты неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов у больных сахарным диабетом. Сведения о влиянии коротко действующих аналогов инсулина на уровень НbА1с неоднозначны. По данным А.Наусох [9], в 3 длительных сравнительных исследованиях инсулина аспарт и короткого инсулина достоверная разница динамики уровня НbА1с между группами сравнения отсутствовала, однако в 3 других исследованиях применение аналога инсулина позволило добиться более выраженного снижения уровня НbА1с (на 0,12-0,17%; р<0,05). A.Siebenhofer и соавт. [10] провели мета-анализ 42 рандомизированных контролируемых исследований (n=7933), в которых сравнивали коротко действующие аналоги и немодифицированный инсулин. В целом разница уровня НbА1с между группами составила 0,1% (95% доверительный интервал от 0,2 до -0,1%) в пользу аналогов инсулина. Таким образом, применение этих препаратов для базально-болюсной терапии может обеспечивать улучшение контроля гликемии. Одним из главных факторов, лимитирующих интенсифицированную инсулинотерапию, является гипогликемия. Фармакологические свойства аналогов инсулина определяют возможность снижения риска гипогликемических реакций. Так, применение инсулина лизпро (более 1400 человеко-лет) привело к снижению частоты тяжелой гипогликемии (требовавшей посторонней помощи) на 25% по сравнению с таковой при лечении коротким инсулином [11]. Лечение инсулином аспарт в течение 6 месяцев более чем у 1900 больных сопровождалось снижением риска выраженной ночной гипогликемии на 38% (р<0,005) [12]. По данным мета-анализа результатов исследований двух коротко действующих аналогов инсулина [10], частота тяжелых гипогликеми-ческих реакций при их применении составила в среднем 20,3 на 100 человеко-лет наблюдения, а при использовании немодифицированного инсулина — 37,2 на 100 человеко-лет. При лечении аналогами инсулина изменяются возможные сроки возникновения гипогликемических реакций. Это следует принимать во внимание при разработке схемы лечения. Сложные схемы интенсифицированной инсулинотерапии, предполагающие многократные инъекции инсулина, их координацию с приемом пищи/физическими нагрузками и регулярное мониторирование гликемии, негативно отражаются на качестве жизни больных, в то время как повышение гибкости лечения может привести к его улучшению. Эта гипотеза была подтверждена в ряде клинических исследований. Например, в рандомизированном исследовании у 424 больных сахарным диабетом типа 1 базально-болюсная терапия с использованием инсулина аспарт привела к улучшению ряда показателей качества жизни (удовлетворенность лечением, ограничения диеты) по сравнению с таковыми при использовании обычного инсулина [13].

Рис. 2. Строение аналогов инсулина

Двухфазные инсулины

С целью упрощения схемы инсулинотерапии в клинической практике используются двухфазные инсулины, в состав которых входят короткий и НПХ инсулин. Сходные препараты созданы на основе коротко действующих аналогов инсулина [14]. В России зарегистрирован Новомикс 30, содержащий 30% инсулина аспарт и 70% инсулина аспарт протамин кристаллического. По фармакологическим свойствам протаминовый компонент идентичен НПХ инсулину. Соответственно, достоинства подобных средств определяются коротко действующими аналогами инсулина (возможность введения непосредственно перед едой, более выраженное снижение постпрандиальной гликемии). Применять их целесообразно в тех случаях, когда по тем или иным причинам предпочтительно назначение именно двухфазных инсулинов (например, если больной не может получать более сложную схему).

Длительно действующие аналоги инсулина

Первым длительно действующим (базальным) аналогом инсулина является гларгин (Лантус, «Sanofi-Aventis», который отличается от человеческого инсулина тремя аминокислотными остатками [15]. Модификация молекулы инсулина привела к созданию стабильной структуры, полностью растворимой при рН 4,0. Инсулин гларгин является прозрачным раствором, который не нуждается во встряхивании перед введением. Это уменьшает вариабельность абсорбции, которая наблюдается в суспензиях инсулинов (НПХ, Ленте, Ультра-Ленте). Препарат не растворяется в подкожной ткани, которая имеет рН 7,4, что приводит к образованию микропреципитатов в месте инъекции и замедленному поступлению гларгин инсулина в кровоток. Замедлению абсорбции способствуют добавление небольших количеств цинка (30 мкг/мл) и стабилизация гексамерной структуры инсулина в результате замены аспарагина на глицин в положении А21. Благодаря этим изменениям гларгин инсулин медленно всасывается из подкожной ткани, не обладает пиком действия и обеспечивает практически постоянную базальную концентрацию инсулина на протяжении суток. По данным фармакодинамического исследования, средняя длительность действия гларгина составила 20,5±3,7 ч, а его профиль активности оказался сопоставимым с таковым непрерывной подкожной инфузии инсулина [16]. В то же время действие НПХ инсулина продолжается 12-14 часов и характеризуется наличием пика через 4-8 часов. Указанные свойства гларгин инсулина могут определять, с одной стороны, улучшение контроля гликемии, а, с другой стороны, снижение риска гипогликемических реакций.

Сахарный диабет типа 1

В большинстве сравнительных исследований инсулин гларгин (один раз в день) был сопоставим по эффективности с НПХ инсулином (один или два раза в день) или имел определенные преимущества [17]. Например, в 16-недельном рандомизированном исследовании у 619 больных сахарным диабетом типа 1 сравнивали результаты терапии инсулином лизпро в сочетании с гларгином или НПХ инсулином [18]. Концентрация НbА1с в обеих группах существенно не изменилась, однако гликемия натощак в группе инсулина гларгин снизилась в большей степени, чем в группе НПХ инсулина (р<0,001). Снижения гликемии натощак до целевых значений ≤120 мг/дл (6,7 ммоль/л) в основной группе удалось добиться у большего числа больных, чем в контрольной (29,6 и 16,8% соответственно). F.Porcellati и соавт. [19] в течение 12 месяцев сравнивали результаты терапии НПХ инсулином четыре раза в день или инсулином гларгин один раз в день у 121 больного сахарным диабетом типа 1. Все пациенты получали также инсулин лизпро перед едой. Аналог инсулина вызывал более выраженное снижение среднего уровня гликемии в течение суток (р<0,05). Через 4 месяца уровень НbА1с не изменился при лечении НПХ инсулином и снизился при применении инсулина гларгин (с 7,1 ±0,1 до 6,7±0,1%). Достигнутый эффект сохранялся через 12 месяцев (р<0,05 по сравнению с НПХ инсулином). При этом частота гипогликемичес-ких реакций в группе инсулина гларгин была почти в два раза ниже, чем в группе сравнения (7,2 и 13,2 эпизодов на человека в месяц; р<0,05). Таким образом, в этом исследовании инсулин гларгин достоверно превосходил НПХ инсулин как по эффективности, так и безопасности, а также удобству применения. E.Witthaus и соавт. [20] с помощью двух вопросников (DTSQ и W-BQ) сопоставили влияние инсулина гларгин и НПХ инсулина на качество жизни у 517 больных сахарным диабетом типа 1. На протяжении всего исследования аналог инсулина имел преимущества по индексу удовлетворенности лечением (р=0,0001). В последние годы растет число исследований инсулина гларгин у детей. В наиболее крупном из них были сопоставлены результаты 6-месячной терапии длительно действующим аналогом инсулина (один раз в день) и НПХ инсулином (один или два раза в день) у 349 детей и подростков с сахарным диабетом типа 1 [21]. Хотя динамика уровня НbА1с существенно не отличалась между группами, тем не менее, уровень гликемии натощак в большей степени снизился при использовании инсулина гларгин (р=0,02). Кроме того, при его применении было отмечено снижение частоты тяжелой гипогликемии (23 и 29% соответственно в двух группах) и тяжелой ночной гипогликемии (13 и 18%). Н.Chase и соавт. [22] также выявили снижение частоты гипогликемических реакций после назначения инсулина гларгин у 114 детей и подростков в возрасте от 2 до 18 лет. Так, средняя частота нетяжелых гипогликемических реакций уменьшилась в среднем с 2,0+0,1 до 1,3±0,1 в неделю (р<0,001). Следует отметить, что этот эффект был достигнут на фоне улучшения контроля гликемии. Возможность снижения частоты гипогликемических реакций имеет особое значение для педиатрической практики, учитывая негативные отдаленные последствия гипогликемии (например, ухудшение когнитивной функции).

Сахарный диабет типа 2

В первое крупное исследование инсулина гларгин были включены 756 больных сахарным диабетом типа 2, у которых терапия одним или двумя пероральными сахароснижающими средствами не позволила добиться адекватного контроля гликемии (НbА1с>7,5%) [23]. Пациентам назначали гларгин или НПХ инсулин один раз в сутки перед сном. Дозы их постепенно увеличивали, чтобы добиться снижения гликемии натощак < 100 мг/дл (5,5 ммоль/л). Лечение продолжали в течение 6 мес. По эффективности два препарата достоверно не отличались. Средние уровни гликемии натощак и НbА1с в конце исследования были сопоставимыми в двух группах. У большинства больных (около 60%) удалось добиться уровня НbА1с<7,0%. Однако применение инсулина гларгин привело к снижению частоты ночной гипогликемии ≤72 мг/дл на 44% (р<0,001), а гипогликемии ≤56 мг/дл — на 48% (р<0,002). Кроме того, при лечении инсулином гларгин значительно чаще добивались целевого уровня гликемии без эпизодов подтвержденных гипогликемических реакций (у 33,2 и 26,7% больных в двух группах соответственно; р<0,05). Сходные данные были были получены в двух других исследованиях, в которых гларгин инсулин или НПХ инсулин добавляли к пероральным сахароснижающим средствам у 426 больных, не получавших ранее инсулинотерапию, и 518 больных, которые уже имели опыт применения инсулина [24]. Частота ночных гипогликемических реакций при лечении аналогом инсулина снизилась на 58 и 22% соответственно. Кроме того, в первом исследовании инсулин гларгин значительно улучшал контроль вечерней гликемии. H.Janke и соавт. [25] в 24-недельном многоцентровом исследовании переводили больных декомпенсированным сахарным диабетом типа 2 на лечение инсулином гларгин в сочетании с глимепиридом и метформином или терапию двухфазным инсулином (30% простого инсулина и 70% НПХ инсулина; два раза в день) без пероральных сахароснижающих средств. Дозу инсулина титровали, чтобы добиться уровня гликемии натощак ≤ 100 мг/дл. Комбинация инсулина гларгин и пероральных сахароснижающих средств по эффективности достоверно превосходила двухфазный инсулин. Например, средний уровень НbА1с в двух группах снизился на 1,64 и 1,31% соответственно (р=0,0003), а частота достижения целевого уровня НbА1с (≤7,0%) без подтвержденных ночных гипогликемических реакций составила 45,5 и 28,6%. При этом частота эпизодов ночной гипогликемии на фоне комбинированной терапии была более чем в 2 раза ниже, чем при лечении двухфазным инсулином (4,07 и 9,87 на человека в год; р<0,0001. Таким образом, рандомизированные исследования подтвердили, что применение инсулина гларгин у больных сахарным диабетом типа 2 позволяет улучшить результаты лечения, в частности снизить риск ночной гипогликемии по сравнению с НПХ и двухфазными ин-сулинами.

Непрерывная подкожная инфузия

Эффективным и достаточно безопасным методом лечения сахарного диабета типа 1 является непрерывная подкожная инфузия коротко действующего инсулина с помощью портативного насоса. В нескольких открытых рандомизированных исследованиях подкожная инфузия инсулина лизпро имела преимущество перед применением простого инсулина (улучшение контроля пост-прандиальной гликемии, небольшое снижение уровня НbА1с и суточной потребности в инсулине, тенденция к снижению частоты гипогликемии) [26]. Результаты применения инсулинов лизпро и аспарт оказались сходными. Учитывая профиль действия аналогов инсулина, при перерыве в инфузии возможно быстрое развитие метаболических нарушений, однако они легко корректируются при возобновлении работы насоса. A.Siebenhofer и соавт. [27] провели мета-анализ 27 рандомизированных контролируемых исследований, в которых сравнивались результаты интенсифицированной терапии с использованием коротко действующих аналогов и простого инсулина. При непрерывной подкожной инфузии аналогов инсулина средний уровень НbА1с был ниже, чем при введении инсулина короткого действия (-0,19%; 95% доверительный интервал от -0,27 до -0,12). Кроме того, было отмечено снижение частоты гипогликемических реакций (-0,07 на человека в месяц; 95% доверительный интервал от -0,43 до 0,28). Таким образом, непрерывная подкожная инфузия коротко действующих аналогов инсулина обеспечивала небольшое, но статистически значимое улучшение контроля гликемии по сравнению с немодифицированным инсулином, но не вызывала достоверного снижения риска гипогликемии. Сходные данные были получены другими авторами при мета-анализе 6 исследований [28]. Применение аналогов инсулина позволило добиться снижения уровня НbА1с на 0,26% (р=0,01). В нескольких исследованиях, включенных в мета-анализ, было отмечено снижение частоты гипогликемических реакций, хотя полученные результаты зависели от критериев диагностики гипогликемии.

Беременные женщины

Нормогликемия во время беременности позволяет предотвратить осложнения у плода (врожденные пороки, макросомия, преждевременные роды) и матери (развитие или прогрессирование диабетической ретинопатии, преэклампсия, кесарево сечение и развитие сахарного диабета типа 2). Возможность применения аналогов инсулина с целью улучшения контроля гликемии у беременных женщин представляет несомненный интерес, хотя в этом случае не меньшее значение имеет безопасность лечения. В адекватных контролируемых исследованиях у беременных женщин аналоги инсулина не изучались, поэтому судить об их безопасности (прежде всего лизпро) можно только на основании ретроспективных данных и отдельных открытых исследований. В 1999 году J.Kitzmiller и соавт. [29] сообщили о развитии диабетической ретинопатии у 3 из 10 беременных женщин, получавших инсулин лизпро. Возможным объяснением могла служить слишком быстрая нормализация гликемии, которая способствует прогрессированию ретинопатии. Недавно в открытом исследовании у 69 беременных женщин, которым проводилась терапия инсулином лизпро или простым инсулином, не было выявлено разницы частоты диабетической ретинопатии. При этом терапия аналогом инсулина обеспечивала более выраженное снижение уровня НbА1с [30]. В целом применение инсулина лизпро во время беременности позволяет добиться лучшего контроля гликемии и снижения частоты гипогликемических реакций, приводит к более значительному снижению уровня НbА1с, характеризуется более высокой приверженностью и улучшает качество жизни. Кроме того, исследования показали, что инсулин лизпро не оказывает неблагоприятного влияния на развитие ретинопатии или нейропатии и не вызывает пороки у новорожденных; при его применении не было отмечено повышения уровней антител к инсулину по сравнению с таковыми при введении человеческого инсулина [31]. Таким образом, инсулин лизпро является безопасным и эффективным препаратом, который можно применять для лечения сахарного диабета у беременных женщин. В то же время опыт применения других аналогов инсулина пока недостаточен, хотя известны случаи рождения здоровых детей у женщин, которые во время беременности получали инсулины гларгин или аспарт.

Безопасность

По иммуногенным свойствам аналоги инсулина сходны с рекомбинантным человеческим инсулином и не вызывают образование специфических антител. Хотя у больных сахарным диабетом могут определяться антитела, перекрестно реагирующие с человеческим и модифицированным инсулином, однако они не имеют клинического значения [32]. С точки зрения безопасности исследователи основное внимание уделяют возможным митогенным и онкогенным свойствам аналогов инсулина. Например, в доклинических исследованиях инсулин AspB10 вызывал увеличение частоты опухолей молочной железы у крыс, в связи с чем его дальнейшая разработка была прекращена. Полагают, что неблагоприятные эффекты аналогов инсулина частично опосредуются рецепторами к инсулиноподобному фактору роста 1 (IGF-1). Активация этих рецепторов может способствовать развитию некоторых опухолей, а также диабетической ретинопатии и нефропатии. В экспериментальных исследованиях инсулины аспарт и лизпро по аффинности к IGF-1 рецепторам и митогенной активности существенно не отличались от человеческого инсулина. В опытах in vitro было отмечено повышение сродства гларгин инсулина к IGF-1 рецепторам, однако его митогенная активность в большинстве исследований была сопоставимой с таковой человеческого инсулина. Клиническое значение экспериментальных данных не установлено.

Перспективы лечения сахарного диабета

В ближайшем будущем можно ожидать регистрации еще двух аналогов инсулина. Детемир — это длительно действующий аналог, представляющий собой ацилированное производное человеческого инсулина. В крови он связывается с альбумином за счет жирной кислоты, присоединенной к лизину в положении В29. Детемир характеризуется меньшей вариабельностью абсорбции, чем НПХ инсулин, что может способствовать снижению риска гипогликемии, хотя по длительности действия он уступает гларгину (его вводят два раза в сутки). В многоцентровом рандомизированном исследовании у 308 больных сахарным диабетом типа 1 базально-болюсная терапия с использованием инсулина детемир привела к снижению риска ночной гипогликемии и прибавки массы тела по сравнению с таковыми при лечении НПХ инсулином [33]. Инсулин глюлизин — это быстро действующий аналог, по фармакокинетическим свойствам сходный с инсулинами лизпро и аспарт. В настоящее время активно изучаются новые пути доставки инсулина [34]. В частности разработаны ингаляционные устройства, предназначенные для введения инсулина в легкие в виде порошка (Экзубера) или аэрозоля (Арадигм). Возможность ингаляционного применения инсулина была недавно продемонстрирована в клиническом исследовании [35], хотя этот подход нуждается в дополнительном изучении. Альтернативой подкожным инъекциям может служить трансбуккальное применение инсулина по аналогии с нитроглицерином. Недавно в предварительном клиническом исследовании было показано, что пероральный спрей инсулина (Оралин) может быть использован для коррекции постпран-диальной гликемии у больных сахарным диабетом типа 2 [36]. Пероральному применению инсулина препятствует разрушение белка под действием протеолитических ферментов желудочно-кишечного тракта. До сих пор найти решение этой проблемы не удавалось. Однако недавно был разработан пероральный гексил-инсулин, конъюгированный с алкилполиэтиленгликолем (HIM2), эффективность и безопасность которого продемонстрированы в клиническом исследовании I/II фазы [37]. Перспективной идеей является создание гепатоселек-тивных аналогов инсулина, позволяющих имитировать более высокую концентрацию гормона в печени по сравнению с таковой на периферии. Например, инсулин, связанный с тироксином (тироксил-инсулин), плохо проникает через эндотелий в периферические ткани, однако имеет свободный доступ к гепатоцитам [38]. В опытах на животных изучается также генная терапия, которая открывает новые перспективы в борьбе с сахарным диабетом [39].

Заключение

Создание аналогов инсулина расширило возможности врача в лечении сахарного диабета. Коротко и длительно действующие модифицированные инсулины имеют клинические преимущества перед стандартными препаратами, в частности позволяют снизить риск гипоглике-мических реакций и обеспечить гибкость терапии. Инсулины аспарт и лизпро используют главным образом при сахарном диабете типа 1 (в качестве болюсных инсулинов или для непрерывной подкожной инфузии), в то время как инсулин гларгин нашел применение при обоих типах заболевания. 1. Hirsch I. Insulin analogues. N. Engl. J. Med., 2005, 352, 174-183. 2. Oiknine R., Bernbaum M., Mooradian A. A critical appraisal of the role of insulin analogues in the management of diabetes mellitus. Drugs, 2005, 65 (3), 325-340. 3. Owens D. New horizons — alternative routes for insulin therapy. Nat. Rev. Drug Discov., 2002, 1 (7), 529-540. 4. Danne Т., Aman J., Schober E. et al. A comparison of postprandial and prepran-dial administration of insulin aspart in children and adolescents with type 1 diabetes. Diabetes Care, 2003, 26 (8), 2359-2364. 5. Schernthaner G., Wein W., Shnawa N. et al. Preprandial vs. postprandial insulin lispro — a comparative crossover trial in patients with Type 1 diabetes. Diabet Med., 2004, 21 (3), 279-284. 6. Home P., Lindholm A., Hylleberg В., Round P. Improved glycemic control with insulin aspart: a multicenter randomized double-blind crossover trial in type 1 diabetic patients. UK Insulin Aspart Study Group. Diabetes Care, 1998, 21 (11), 1904-1909. 7. Anderson J., Brunelle R., Koivisto V. et al. Reduction of postprandial hyper-glycemia and frequency of hypoglycemia in IDDM patients on insulin-analog treatment. Diabetes, 1997, 46, 265-270. 8. Hanefeld M., Schaper F. . Herz, 2004, 29 (5), 480-487. 9. Haycox A. Insulin aspart. An evidence-based medicine review. Clin. Drug Invest., 2004, 24(12), 695-717. 10. Siebenhofer A., Plank J., Berghold A. et al. Short acting insulin analogues versus regular human insulin in patients with diabetes mellitus. Cochrane Database Syst. Rev., 2004, 4, CD003287.pub3. 11. Brunelle В., Llewelyn J., Anderson J. et al. Meta-analysis of the effect of insulin lispro on severe hypoglycemia in patients with type 1 diabetes. Diabetes Care, 1998, 21, 1726-1731. 12. Chapman T. Insulin aspart. Drugs, 2002, 62, 1945-1981. 13. Bott U., Ebrahim S., Hirschberger S., Skovlund S. Effect of the rapid-acting insulin analogue insulin aspart on quality of life and treatment satisfaction in patients with Type 1 diabetes. Diabet Med., 2003, 20 (8), 626-634. 14. Roach P., Woodworth J. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of insulin lispro mixtures. Clin. Pharmacokinet., 2002, 41 (13), 1043-1057. 15. Gerich J. Insulin glargine: long-acting basal insulin analog for improved metabolic control. Curr. Med. Res. Opin., 2004, 20 (1), 31-37. 16. Lepore M., Pampanelli S., Fanelli C. et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of subcutaneous injection of long-acting human insulin analog glargine, NPH insulin, and ultralente human insulin and continuous subcutaneous infusion of insulin lispro. Diabetes, 2000, 49, 2142-2148. 17. Warren E., Weatherley-Jones E., Chilcott J., Beverley C. Systematic review and economic evaluation of a long-acting insulin analogue, insulin glargine. Health Technol. Assess., 2004, 8 (45), 1-57. 18. Raskin P., Klaff L., Bergenstal R. et al. A 16-week comparison of the novel insulin analog insulin glargine (HOE 901) and NPH human insulin used with insulin lispro in patients with type 1 diabetes. Diabetes Care, 2000, 23, 1666-1671. 19. Porcellati F., Rossetti P., Pampanelli S. et al. Better long-term glycaemic control with the basal insulin glargine as compared with NPH in patients with Type 1 diabetes mellitus given meal-time lispro insulin. Diabet Med., 2004, 21, 1213-1220. 20. Witthaus E., Stewart J., Bradley С Treatment satisfaction and psychological well-being with insulin glargine compared with NPH in patients with Type 1 diabetes. Diabet Med., 2001, 18 (8), 619-625. 21. Schober E., Schoenle E., Van Dyk J. et al. Comparative trial between insulin glargine and NPH insulin in children and adolescents with type 1 diabetes mellitus. J. Pediatr. Endocrinol. Metab., 2002, 15 (4), 369-376. 22. Chase H., Dixon В., Pearson J. et al. Reduced hypoglycemic episodes and improved glycemic control in children with type 1 diabetes using insulin glargine and neutral protamine Hagedorn insulin. J. Pediatr., 2003, 143 (6), 737-740. 23. Riddle M., Rosenstock J., Gerich J. The treat-to-target trial. Randomized addition of glargin or human NPH insulin to oral therapy of type 2 diabetes patients. Diabetes Care, 2003, 26, 3080-3086. 24. Yki-Jarvinen H. Insulin therapy in type 2 diabetes: role of the long-acting insulin glargine analogue. Eur. J. Clin. Invest., 2004, 34 (6), 410-416. 25. Janka H., Plewe G., Riddle M. et al. Comparison of basal insulin added to oral agents versus twice-daily premixed insulin as initial insulin therapy for type 2 diabetes. Diabetes Care, 2005, 28 (2), 254-299. 26. Radermecker R., Scheen A. Continuous subcutaneous insulin infusion with short- acting insulin analogues or human regular insulin: efficacy, safety, quality of life, and cost-effectiveness. Diabetes Metab. Res. Rev., 2004, 20 (3), 178-88. 27. Siebenhofer A., Plank J., Berghold A. et al. Meta-analysis of short-acting insulin analogues in adult patients with type 1 diabetes: continuous subcutaneous insulin infusion versus injection therapy. Diabetologia, 2004, 47 (11), 1895-1905. 28. Colquitt J., Royle P., Waugh N. Are analogue insulins better than soluble in continuous subcutaneous insulin infusion? Results of a meta-analysis. Diabet Med., 2003, 20, 863-866. 29. Kitzmiller J., Main E., Ward B. et al. Insulin lispro and the development of pro-liferative diabetic retinopathy during pregnancy. Diabetes Care, 1999, 22, 874-876. 30. Loukovaara S., Immonen I., Teramo K., Kaaja R. Progression of retinopathy during pregnancy in type 1 diabetic women treated with insulin lispro. Diabetes Care, 2003,26, 1193-1198. 31. Gamson K., Chia S., Jovanovic L. The safety and efficacy of insulin analogs in pregnancy. J. Matern. Fetal Neonatal. Med., 2004, 15 (1), 26-34. 32. Fineberg S., Huang J., Brunelle R. et al. Effect of long-term exposure to insulin lispro on the induction of antibody response in patients with type 1 or type 2 diabetes. Diabetes Care, 2003, 26, 89-96. 33. De Leeuw I., Vague P., Selam J. et al. Insulin detemir used in basal-bolus therapy in people with type 1 diabetes is associated with a lower risk of nocturnal hypo- glycaemia and less weight gain over 12 months in comparison to NPH insulin. Diabetes Obes. Metab., 2005, 7 (1), 73-82. 34. Day C, Archer H., Bailey C. Recent advances in insulin therapy. Br. J. Cardiol., 2003, 10 (5), 379-383 35. Skyler J., Cefalu W., Kourides I. et al. Efficacy of inhaled human insulin in type 1 diabetes mellitus: a randomised proof-of-concept study. Lancet, 2001, 357 (9253), 331-355. 36. Guevara-Aguirre J., Guevara M., Saavedra J. et al. Oral spray insulin in treatment of type 2 diabetes: a comparison of efficacy of the oral spray insulin (Oralin) with subcutaneous (SC) insulin injection, a proof of concept study. Diabetes Metab. Res. Rev., 2004, 20 (6), 472-478. 37. Clement S., Dandona P., Still J., Kosutic G. Oral modified insulin (HIM2) in patients with type 1 diabetes mellitus: results from a phase I/I I clinical trial. Metabolism, 2004, 53 (1), 54-58. 38. Shojaee-Moradie F., Powrie J., Sundermann E. et al. Novel hepatoselective analog: studies with a covalently linked thyroxl-insulin complex in humans. Diabetes Care, 2000, 23, 1124-11299. 39. Yechoor V., Chan L. Gene therapy progress and prospects: gene therapy for diabetes mellitus. Gene Ther., 2005, 12 (2), 101-107.

На главную

Хумалог (лизпро)

В структуре этого инсулина была изменена позиция пролина и лизина. Отличие препарата от растворимого человеческого инсулина – слабая спонтанность межмолекулярных ассоциаций. Ввиду этого, лизпро быстрее может всасываться в кровоток диабетика.

Если колоть препараты в одинаковой дозировке и в одно и то же время, то именно Хумалог даст пик в 2 раза скорее. Этот гормон намного быстрее элиминируется и спустя 4 часа его концентрация приходит к изначальному показателю. Концентрация же простого инсулина человека будет сохранена в пределах 6 часов.

Сравнивая лизпро с простым инсулином короткого срока воздействия, можно сказать, что первый намного сильнее может подавлять продуцирование глюкозы печенью.

Существует еще одно преимущество препарата Хумалог – он более предсказуем и может облегчать период адаптации дозировки к пищевой нагрузке. Для него характерно отсутствие изменений в продолжительности воздействия от увеличения объема вводимого вещества.

Применяя простой инсулин человека, продолжительность его работы может варьироваться в зависимости от дозы. Именно от этого и возникает средняя продолжительность от 6 до 12 часов.

При увеличении дозировки инсулина Хумалог длительность его работы остается практически на одном уровне и будет равняться 5 часам.

Из этого следует, что с повышением дозы лизпро риск запоздалой гипогликемии не повышается.

Побочные эффекты и противопоказания

Лечение инсулином запрещено в некоторых случаях, например, при патологических процессах, которые протекают в печени. Речь идет, в частности, о циррозе и гепатите в острой форме. Кроме того, противопоказаниями следует считать болезни поджелудочной железы и почек, например, панкреатит, нефрит и мочекаменную болезнь. Могут вызвать серьезные осложнения гормональные компоненты и при определенных патологиях желудочно-кишечного тракта (язвенное поражение желудка или 12-перстной кишки). Еще одним ограничением следует считать патологии сердца.

Аспарт (Новорапид Пенфилл)

Этот аналог инсулина способен практически идеально имитировать адекватный инсулиновый ответ на употребление пищи. Его короткий срок действия обуславливает относительно слабый эффект между едой, что и дает возможность получить максимально полный контроль над сахаром крови.

Если сравнивать результат лечения аналогами инсулина с обычным человеческим инсулином короткого действия, то будет отмечено существенное увеличение качества контроля постпрандиальных показателей уровня сахара крови.

Комбинированное лечение препаратами Детемир и Аспарт дают возможность:

практически на 100 % нормализовать дневной профиль гормона инсулин;
качественно улучшить уровень гликозилированного гемоглобина;
существенно снизить вероятность развития гипогликемических состояний;
уменьшить количество амплитуды и пиков концентрации сахара в крови диабетика.

Примечательно, что за время терапии при помощи базально-болюсных аналогов инсулина средний прирост массы тела был значительно ниже, нежели за весь период динамического наблюдения.

Глулизин (Апидра)

Аналог человеческого инсулина Апидра являет собой препарат ультракороткого срока воздействия. По своим фармакокинетическим, фармакодинамическим характеристикам и по биодоступности Глулизин равноценен Хумалогу. По своей митогенной и метаболической активности гормон ничем не отличается от простого инсулина человека. Благодаря этому возможно его использовать продолжительное время, причем абсолютно безопасно.

Как правило, Апидру следует применять в сочетании с:

человеческим инсулином продолжительного срока воздействия;
аналогом базального инсулина.

Кроме этого, для препарата характерно более быстрое начало работы и меньшая ее продолжительность, нежели у обычного человеческого гормона. Он дает возможность больным сахарным диабетом проявлять большую гибкость в использовании его во время еды, нежели человеческий гормон. Инсулин начинает свое воздействие сразу же после введения, причем уровень сахара крови падает спустя 10-20 минут после того, как Апидра была введена подкожно.

Чтобы избежать состояний гипогликемии у пациентов преклонного возраста, медики рекомендуют введение препарата сразу же после приема пищи или одновременно с ним. Сниженный срок действия гормона помогает избежать так называемого эффекта «наложения», что дает возможность предупредить гипогликемию.

Глулизин может быть эффективным для тех, кто страдает избыточной массой тела, ведь его применение не вызывает дальнейшее повышение веса. Препарат характеризуется быстрым наступлением максимальной концентрации по сравнению с иными типами гормонов регуляр и лизпро.

Апидра идеально подходит страдающим лишним весом различной степени благодаря высокой гибкости в использовании. При ожирении висцерального типа скорость всасывания препарата может варьироваться, затрудняя прандиальный гликемический контроль.

Детемир (Левемир Пенфилл)

Левемир Пенфилл – это аналог инсулина человека. Он отличается средней продолжительностью работы и не имеет пиков. Это помогает обеспечить базальный гликемический контроль в течение суток, но при условии двукратного применения.

При подкожном введении Детемир образовывает вещества, которые связываются с альбумином сыворотки в интерстициальной жидкости. Уже после переноса посредствам капиллярной стенки инсулин повторно связывается с альбумином в кровотоке.

В препарате только свободная фракция является биологически активной. Поэтому связывание с альбумином и его медленный распад обеспечивает продолжительную и беспиковую работу.

Инсулин Левемир Пенфилл воздействует на организм больного сахарным диабетом плавно и восполняет его полную потребность в базальном инсулине. Он не предусматривает встряхивания перед подкожным введением.

Гларгин (Лантус)

Заменитель инсулина Гларгин действует ультрабыстро. Этот препарат хорошо и полностью может быть растворим в среде слабокислой, а в нейтральной среде (в подкожно-жировой клетчатке) растворяется плохо.

Сразу же после подкожного введения Гларгин вступает в реакцию нейтрализации с формированием микропреципитации, которая необходима для дальнейшего высвобождения гексамеров препарата и их расщепления на мономеры и димеры гормона инсулин.

Благодаря плавному и постепенному поступлению Лантуса в кровоток больного сахарным диабетом его циркуляция в русле происходит в течение 24 часов. Это дает возможность производить инъекцию аналогов инсулина только единожды в сутки.

При добавлении незначительного количества цинка обеспечивается кристаллизация инсулина Лантус в подкожном слое клетчатки, что дополнительно удлиняет время его абсорбции. Абсолютно все из названных качеств этого препарата гарантируют его плавный и полностью беспиковый профиль.

Работать Гларгин начинает уже спустя 60 минут после подкожной инъекции. Устойчивая его концентрация в плазме крови пациента может наблюдаться через 2-4 часа с того момента, как была введена первая доза.

Не завися от точного времени укола этого ультрабыстрого препарата (утро или вечер) и непосредственного места инъекции (живот, рука, нога), продолжительность воздействия на организм будет составлять:

средняя – 24 часа;
максимальная – 29 часов.

Замена инсулина Гларгин может полностью соответствовать физиологическому гормону по своей высокой эффективности, ведь препарат:

качественно стимулирует потребление сахара зависимыми от инсулина периферическими тканями (в особенности жировой и мышечной);
ингибирует глюконеогенез (снижает уровень глюкозы в крови).

Кроме этого, препарат существенно подавляет процесс расщепления жировой ткани (липолиз), разложение белка (протеолиз), усиливая при этом продуцирование мышечной ткани.

Медицинские исследования фармакокинетики Гларгина показали, что беспиковое распределение этого препарата дает возможность практически на 100% имитировать базальную выработку эндогенного гормона инсулин в течение 24 часов. При этом в значительной мере снижается вероятность развития гипогликемических состояний и резкие скачки уровня сахара крови.

Хумалог микс 25

Данный препарат являет собой смесь, которая состоит из:

75% протаминизированной суспензии гормона лизпро;
25% инсулина Хумалог.

Этот и другие аналоги инсулина комбинирован также и по механизму своего выделения. Отличная продолжительность работы препарата обеспечена благодаря воздействию протаминизированной суспензии гормона лизпро, что дает возможность повторить базальную выработку гормона.

Остальные 25% инсулина лизпро – это компонент с ультракоротким сроком воздействия, что положительно сказывается на показателе гликемии после приема пищи.

Примечательно, что Хумалог в составе смеси влияет на организм намного быстрее в сравнении с гормоном коротким. Он обеспечивает максимальный контроль постпрадиальной гликемии и поэтому его профиль более физиологичен, если сравнивать с инсулином короткого срока воздействия.

Комбинированные инсулины особенно рекомендованы людям, страдающим сахарным диабетом второго типа. В эту группу относят пациентов преклонного возраста, которые, как правило, страдают проблемами памяти. Именно поэтому введение гормона перед приемом пищи или же сразу после него очень помогает существенно улучшить качество жизни таких больных.

Исследования состояния здоровья диабетиков возрастной группы от 60 до 80 лет с применением препарата Хумалог микс 25 показали, что удалось получить отличную компенсацию углеводного обмена. В режиме введения гормона перед едой и после нее медикам удалось получить незначительный прирост веса и крайне низкое количество гипогликемий.

Как рассчитать дозу?

Точная доза необходимого количества инсулина ультракороткого действия зависит от особенностей организма и течения заболевания.

В первую очередь специалист должен оценить состояние поджелудочной железы: насколько она здорова, в каком количестве вырабатывается инсулин.

Специалисту нужно определить, какое количество гормонов на 1 кг массы вырабатывается за сутки. Полученное число делят на два, после чего определяют дозу. К примеру: человек, который страдает от сахарного диабета, весит 70 кг. Значит, ему необходимо употреблять 35 ЕД инсулина ультракороткого действия, чтобы его организм нормально функционировал.

Если поджелудочная железа хотя бы в какой-то мере способна функционировать самостоятельно, то инсулин ультракороткого действия смешивают с пролонгированным в пропорции 50 на 50 или же 40 на 60 – точную определяет специалист. Учитывайте, что вам придется регулярно проходить обследование, чтобы постоянно корректировать терапию.

Какой лучше инсулин?

Если сравнивать фармакокинетику рассматриваемых препаратов, то их назначение лечащим врачом вполне оправдано при сахарном диабете, как первого, так и второго типа. Существенное различие этих инсулинов – отсутствие увеличения массы тела на фоне проводимого лечения и уменьшение количества ночных перепадов концентрации глюкозы в крови.

Кроме этого, важно отметить необходимость только однократного введения в течение суток, что намного удобнее для пациентов. Особенно высока эффективность аналога человеческого инсулина Гларгин в комбинации с метформином для больных вторым типом диабета. Исследования показали существенное снижение именно ночных скачков концентрации сахара. Это помогает достоверно нормализовать суточную гликемию.

Было исследовано сочетание Лантуса с пероральными лекарственными средствами для снижения сахара крови у тех пациентов, у которых не удается компенсировать диабет.

Им необходимо назначать Гларгин как можно раньше. Этот препарат может быть рекомендован при лечении у доктора эндокринолога и врача общей практики.

Интенсивная терапия с применением Лантуса дает возможность существенно улучшить контроль гликемии у всех групп пациентов, страдающих сахарным диабетом.

Форма выпуска

Инсулиновые препараты поступают в продажу в виде растворов или суспензий, расфасованных в стеклянные герметично упакованные флаконы (5-10 мл). сверху пробка обкатывается алюминиевым колпачком. Для использования совместно с шприц-ручкой лекарственные средства расфасовываются в специальные картриджи (гильзы, патроны).

Для применения в медицинских учреждениях препарат может быть в виде растворимого порошка белого цвета. В нем содержится не менее 3,1% серы. Для введения в организм его разводят специальной водой для инъекций с добавлением соляной кислоты, глицерина, раствора фенола (трикрезола).